摘要目的：观察仙灵骨葆胶囊治疗激素性股骨头坏死的疗效及对血清血管内皮细胞生长因子（VEGF）、转化生长因子-β１（TGF-β１）、Ⅰ型前胶原氨基端前肽（PINP）及骨钙素（BGP）及骨密度的影响。方法：将１２４例激素性股骨头坏死患者随机分为观察组（６２例）和对照组（６２例），对照组接受闭合髓芯钻孔减压术治疗，观察组在对照组的基础上给予仙灵骨葆胶囊治疗（３粒／次，２次／d，３个月为１个疗程，连续治疗２个疗程。观察两组治疗前后的血清VEGF、TGF-β１、PINP及BGP及骨密度指标变化情况，并记录两组治疗前后髋关节Harris评分、坏死体积与股骨头体积比的改善情况。结果：两组治疗第１个疗程、２个疗程后，血清VEGF、TGF-β１、PINP水平及坏死体积与股骨头体积较治疗前显著降低（P均＜０．０５），BGP水平与股骨颈、股骨粗隆、Ward’s三角等骨密度指标及髋关节Harris评分显著升高（P均＜０．０５）；观察组上述指标改善情况显著优于对照组（P均＜０．０５）。结论：仙灵骨葆胶囊治疗激素性股骨头坏死的疗效显著，能显著改善患者髋关节功能，其机制可能与下调VEGF、TGF-β１、PINP表达，上调BGP表达，改善骨密度有关。
主题词：激素性股骨头坏死／中西医结合疗法，仙灵骨葆胶囊
随着糖皮质激素类药物在临床中的广泛使用，激素性股骨头坏死（SONFH）的发病率呈现逐年增高的趋势。该病发病隐匿，早期诊断困难，临床发现时往往已经进展为股骨头坏死塌陷以及骨性关节炎，引起髋关节疼痛、功能障碍，甚至致残。相关研究显示，多种细胞因子及相关血清介质如血管内皮细胞生长因子（VEGF）、转化生长因子-β１（TGF-β１）、Ⅰ型前胶原氨基端前肽（PINP）及骨钙素（BGP）等参与了股骨头坏死的骨组织的修复。因此，通过调节上述细胞因子或介质，改善患者坏死股骨头症状，增强患者骨密度及髋关节功能，提高患者劳动活动能力及改善预后就显得十分有意义。本研究观察了仙灵骨葆胶囊治疗激素性股骨头坏死的疗效及对血清血管内皮细胞生长因子（VEGF）、转化生长因子-β１（TGF-β１）、Ⅰ型前胶原氨基端前肽（PINP）及骨钙素（BGP）及骨密度的影响，现报告如下。
资料与方法
１一般资料选取２０１４年３月至２０１５年３月我院骨伤科门诊收治的１２４例SONFH患者为研究对象，年龄１８～５５岁，均为单髋病变，SONFH诊断符合《实用骨科学》中的诊断标准：①患者长期服用皮质类固醇史；②X线显示股骨头内有分界的硬化带，软骨下骨有透光带；③核素骨扫描示股骨头内热区中有冷区；④骨小梁的骨细胞空陷窝多于５０％，且累计临近多根骨小梁，骨髓坏死。⑤MRI加权像示带状低信号影或双线征。病情严重程度参照国际骨循环研究学会（ARCO）骨坏死分期标准的Ⅰ～Ⅳ期；患者签署知情同意书，并且依从性较好，能配合检查治疗和治疗后的随访。将１２４例纳入研究的患者按照随机数字表分为观察组（６２例）及对照组（６２例），观察组中男４２例，女２０例，年龄（３６．３±６．５）岁，BMI（２２．９±２．５）kg／m２，病程（９．４±１．５）月，正位分型中A型６例，B型２１例，C型３５例，ARCO中分期Ⅰ期１８例，Ⅱ期２０例，Ⅲ期１４例，Ⅳ期１０例；对照组中男４５例，女１７例，年龄（３７．５±７．２）岁，BMI（２２．８±２．３）kg／m２，病程（９．９±１．３）月，正位分型中A型５例，B型２３例，C型３４例，ARCO中分期Ⅰ期１７例，Ⅱ期２２例，Ⅲ期１３例，Ⅳ期１０例；两组在年龄、性别、BMI、病程、正位分型、ARCO分期等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞０．０５），具有可比性。
２治疗方法对照组给予闭合髓芯钻孔减压术治疗，方法为：患者取平卧位，患侧稍垫高，常规消毒后，采用硬膜外麻醉，在放射科影像设备指引下，使用斯氏针确定进针深度及方向，之后找到患者大粗隆部位，沿原定位方向，先用电钻打入金针孔，之后利用３-４根斯氏针探入，使斯氏针既可以穿透囊性病变区，同时不可刺透患者股骨头外缘，以免破坏股骨头关节腔。术毕再次消毒，无菌敷料包扎针孔，同时可口服抗菌药物以预防感染。嘱患者术后避免行负重活动，必要行走时要使用拐杖（使用时间＞１个月）。观察组在对照组基础上给以仙灵骨葆胶囊口服（国药准字Z２００２５３３７），用法为：３粒／次，２次／d。以上两组均以３个月为１个疗程，连续治疗２个疗程。
３观察指标
３．１血清VEGF、TGF-β１、PINP及BGP水平：治疗前、治疗第１个疗程、２个疗程后，抽取受试对象晨起空腹血５ml，１５００r／min离心１５min，留取血清，使用ELISA法测量血清VEGF、TGF-β１、PINP及BGP水平。
３．２髋部（股骨颈、股骨粗隆、Ward’s三角）骨密度检测：于治疗前、治疗第１个疗程、２个疗程后，利用HologicQDR-４００００（S／N５５１９８）双能X线骨密度仪（购自天津圣鸿医疗器械有限公司）检测。
３．３髋关节Harris评分［６］：观察两组治疗前、治疗第１个疗程、２个疗程的髋关节Harris评分，坏死体积与股骨头体积比（由髋关节MRI检查测定）。
４统计学方法应用SPSS１７．０统计学软件进行分析，计量资料以Xx±s表示，采用成组t检验处理；计数资料以率或者构成比表示，数据处理采用χ２检验，P＜０．０５认为差异有统计学意义。
结果
１两组治疗前后血清VEGF、TGF-β１、PINP及BGP水平比较两组治疗第１个疗程、２个疗程的血清TGF-β１、VEGF、PINP水平较治疗前显著降低（P均＜０．０５），而BGP水平显著升高（P均＜０．０５）；观察组上述指标改善情况显著优于对照组（P均＜０．０５），见表１。
２两组治疗前后骨密度相关指标比较两组治疗第１个疗程、２个疗程的股骨颈、股骨粗隆、Ward’s三角等骨密度指标显著增高（P均＜０．０５），观察组上述指标改善情况显著优于对照组（P均＜０．０５），见表２。
３两组治疗前后Harris评分、坏死体积与股骨头体积比的比较两组治疗第１个疗程、２个疗程的的髋关节Harris评分升高，坏死体积与股骨头体积比下降（P均＜０．０５），观察组上述指标改善情况显著优于对照组（P均＜０．０５），见表３。
速成骨活动，适量的VEGF能够通过诱导成骨细胞分化以及局部血管增生，从而促进了成骨活动；而过度的VEGF分泌则引起骨组织纤维化，阻止骨组织的修复。TGF-β１则能诱导血管内皮生长因子分泌，并诱导未分化的间充质细胞向纤维细胞分化，引起骨密度降低。临床研究显示激素性股骨头坏死患者中TGF-β１水平显著高于正常健康人群。PINP则是成骨细胞合成释放的前胶原纤维的分解产物，该因子能够反映骨细胞活性、成骨细胞合成骨胶原的能力以及骨形成速率。当股骨头坏死后破骨细胞吸收速率显著提高，刺激成骨细胞合成PINP以对抗骨质的破坏，因此，血清中PINP水平可代偿性的增高。BGP则是由成骨细胞分泌的非胶原蛋白，其主要功能为促进非结晶钙磷酸盐向羟磷灰石转化，从而提高骨强度，被认为是骨形成功能的良好标志，相关研究亦显示了股骨头坏死患者中BGP水平显著降低，不利于股骨的修改重建。上述因子与骨重建及修复密切相关，故将其作为观察指标。中医学认为“肾强则骨健，肾虚则骨枯髓槁”，并认为“气为血之帅，血为气之母”。这些传统理论提示了SANFH的新思路，于补肾补骨治疗的同时，辅以活血化瘀之法以通脉。仙灵骨葆胶囊主要成份包括淫羊藿、补骨脂、续断、知母、地黄、丹参。其中淫羊藿补肾益气，强腰膝、坚筋骨，药理研究发现淫羊藿中主要成分总黄酮具有改善血液流变学、抗骨质疏松；而淫羊藿苷可促进碱ALP活性和成骨细胞的增殖，同时诱导破骨细胞凋亡，抑制骨吸收。续断可续筋骨，现代药理研究发现续断能促使血肿的吸收、机化，促进软骨细胞增生，利于骨折愈合。同时对成骨细胞具有保护作用，提高成骨细胞活性和数量，加速骨痂生长和改造。补骨脂主治肾冷精流，骨髓伤败；其主要成分补骨脂酚可促进碱性磷酸酶活性，抑制破骨细胞活性，从而促进骨形成。地黄凉血活血。知母滋阴润燥，知母皂苷元可以抑制抑制破骨细胞前体进一步的分化，缓解骨矿物质和骨胶原的减少，减少破骨细胞的产生，同时调节体内雌激素的水平，从而预防和改善骨质疏松症。丹参活血化瘀，疏经通络，有学者证明丹酚酸B可促进糖皮质激素型骨质疏松大鼠骨髓间充质细胞向成骨细胞分化，并且能提高血清骨钙素的含量，促进成骨细胞成熟并提高其活性。诸药合用，共奏补肝肾、强筋骨功效。
本研究结果显示，两组治疗第１个疗程、２个疗程的血清VEGF、TGF-β１、PINP水平较治疗前显著降低，而BGP水平显著升高；观察组上述指标改善情况显著优于对照组；观察组在上述疗程中的骨密度相关指标、髋关节Harris评分，坏死体积与股骨头体积比等与对照组具有显著改善，提示了仙灵骨葆胶囊治疗激素性股骨头坏死的疗效显著，能显著改善患者髋关节功能，其机制可能与下调VEGF、TGF-β１、PINP表达，上调BGP表达，改善骨密度有关。
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