摘要目的：观察分析芪参益气滴丸治疗肝纤维化的临床疗效及对TIMP-１、MMP-１的影响。方法：将１０６例肝纤维化患者随机分为对照组和观察组，每组５３例，对照组给予常规方案治疗，观察组在对照组的治疗方案基础上给予芪参益气滴丸治疗，６个月为１个疗程。分别对两组患者临床治疗有效率、肝纤维化指标、FibroScan值及治疗前后TIMP-１和MMP-１等因子水平进行评定，并记录不良反应。结果：观察组总有效率（７７．４％）明显高于对照组（５０．９％）。观察组治疗后肝纤维化指标水平较对照组明显好转（P＜０．０５）。两组患者治疗后FibroScan值、金属蛋白酶组织抑制因子-１（TIMP-１）水平较治疗前明显下降（P＜０．０５），且观察组水平低于对照组（P＜０．０５）；基质金属蛋白酶-１（MMP-１）水平与治疗前相比明显升高（P＜０．０５），且观察组水平高于对照组（P＜０．０５）。对照组和观察组均未见不良反应。结论：芪参益气滴丸治疗肝纤维化疗效显著，安全可靠，且可显著下调患者FibroScan值以及改善患者血清TIMP-１、MMP-１水平，值得临床使用。
主题词：肝纤维化／中西医结合疗法，芪参益气滴丸
肝纤维化是一种慢性肝病向肝硬变发展的病理过程，诸多肝脏疾病都能够引起肝纤维化，我国以病毒型肝炎引起者多见，不及时治疗会引起肝硬化病变，极易向肝癌转变。肝纤维化的主要病理变化是由于肝细胞外基质（ECM）合成增多以及降解减少而在肝中过度沉积而致。血清中两大酶系基质金属蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）的非正常表达在肝纤维化进程中起着重要作用。本研究采用芪参益气滴丸治疗肝纤维化，分析其对血清肝纤维化标志表达水平、FibroScan值及血清TIMP-１、MMP-１水平的影响，现将结果报道如下。
资料与方法
１一般资料随机选取２０１２年６月至２０１５年６月来我院治疗的肝纤维化患者，所有入选患者均符合《病毒性肝炎防治方案》中慢性肝炎的诊断标准，且透明质酸（HA）、IV型胶原（IVC）、III型胶原（PCIII）和层粘连蛋白（LN）４项肝纤维化指标有２项以上阳性，经B超检查显示肝脏有不同程度的肝纤维化病变。随机将上述１０６例患者分为两组，即对照组与观察组，每组５３例，对照组男性２７例，女性２６例，平均年龄５７．７岁，平均病程８．５年；观察组男性２６例，女性２７例，平均年龄５８．４岁，平均病程８．５年。两组患者在年龄、性别及病程上差异比较不具统计学意义（P＞０．０５）。
２治疗方法对照组给予常规抗病毒治疗：５％葡萄糖＋还原性谷胱甘肽１．２＋甘草酸二铵１５０mg，静脉滴注，１次／d；另口服阿德福韦酯１０mg／次，１次／d。观察组在常规治疗基础上给予芪参益气滴丸治疗，０．５g／次，３次／d，两组均以６个月为１个疗程。
３观察指标两组患者分别于治疗前和治疗６个月后，于清晨抽取静脉血，对两组患者肝功能（ALT和AST）、血清肝纤维化指标（PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN、HA）、金属蛋白酶组织抑制因子-１（TIMP-１）和基质金属蛋白酶-１（MMP-１）水平的检测。FibroScan值检测有２名受过专业培训的医师进行，按照仪器标准操作方法进行，于右腋前线和腋中线之间第７、８肋间分别测量十次，最后取中位值代表肝组织弹性。
肝纤维化指标（PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN、HA）检测试剂盒购自上海联硕生物科技有限公司；金属蛋白酶组织抑制因子-１（TIMP-１）和基质金属蛋白酶-１（MMP-１）检测试剂盒购自R&D公司；多功能酶标仪购自美国Biotek公司。
４疗效标准显效：患者临床症状消失或显著好转，肝功能ALT、AST水平恢复正常；好转：患者临床症状有所改善，肝功能ALT、AST水平与治疗前相比下降至少５０％以上；无效：患者临床症状无改善，肝功能ALT以及AST水平均未达到上述标准。
５统计学方法本研究中所有数据采用SPSS１３．０统计学软件进行分析，计量数据采用Xx±s表示，计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，P＜０．０５为差异具有统计学意义。
结果
１两组患者临床疗效比较结果如表１所示，经过治疗后，两组均有一定的疗效，与治疗前比较，对照组和观察组患者ALT和AST水平明显下降（P＜０．０５）。与对照组治疗后比较，观察组治疗后患者ALT和AST水平明显下降（P＜０．０５）。对照组和观察组治疗有效率分别为５０．０９％和７７．４０％，观察组临床治疗有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜０．０５），见表２。
２两组患者治疗前后FibroScan值及血清肝纤维化指标比较两组患者治疗前血清肝纤维化指标（PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN、HA）等指标比较无统计学意义（P＞０．０５）。两组患者治疗后PC-Ⅲ、Ⅳ-C、LN和HA等指标水平及FibroScan值较治疗前明显下降（P＜０．０５），但观察组患者上述指标下降更为显著（P＜０．０５），见表３。
３两组患者治疗前后TIMP-１和MMP-１水平比较两组患者经过６个月的治疗后，其血清中TIMP-l水平与治疗前相比均有下降（P＜０．０５），MMP-１水平均有升高（P＜０．０５）；组间比较显示，观察组MMP-１和TIMP-１水平改善较对照组更加显著，差异具有统计学意义（P＜０．０５），见表４。
４不良反应本试验研究应用的药物在观察组和对照组中，均未发现明显的不良反应。
讨论
肝纤维化是由多种致病因子所致的肝脏疾病，在临床上表现为多种慢性肝脏疾病发展的结果而非一个独立的疾病，也是肝硬化发展的必经阶段。肝纤维化的病理机制非常复杂，是在某种特定的病理状态下，由多种因素导致的组织细胞损伤及炎症，加上各种细胞、细胞因子及自由基的相互作用，使得肝脏内沉积了过多的以胶原为主的细胞外基质（ECM）引起肝纤维化。
现有研究结果表明，肝脏中ECM的代谢主要是由基质金属蛋白酶（MMPs）与金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）共同调节，MMPs是一类锌离子依赖酶，具有降解ECM中胶原等大分子的作用，是调节ECM动态平衡最重要的一大酶系。TIMPs是一类能够抑制MMPs功能的活性多肽，其通过与MMPs形成复合体从而抑制MMPs的活性。其中，TIMP-l对MMP-１在胶原降解过程中的抑制作用尤为重要。已有研究表明，在纤维化的肝脏中，ECM的主要成分I、Ⅲ型胶原的降解由MMP-１发挥关键作用，而TIMP-１却抑制了MMP-１的这一降解活性，致使I、Ⅲ型胶原等ECM大量沉积于肝脏内，从而形成肝纤维化。随着对肝纤维化多元化诊断指标的进一步研究，MMP-l、TIMP-l正受到研究者越来越广泛的关注，张健珍等分析了６４例慢性乙型肝炎患者血清MMP-l及TIMP-１与肝脏炎症活动与肝纤维化程度的相关性，其研究结果表明随着肝脏炎症活动度的加重，血清MMP-１水平逐渐下降，TIMP-１水平逐渐升高，为临床肝纤维化的诊断与治疗提供了又一实践基础。因此，提高MMP-１的水平以及降低TIMP-１的水平，促进ECM的降解是治疗肝纤维化的有效手段。
肝纤维化归属于中医“胁痛、鼓胀、积聚”等范畴，多为湿、热、痰、毒、郁、瘀、虚，作用于肝经，其中瘀血阻滞肝脉是肝纤维化的共同病理基础。从辨证的角度看，兼有脾气虚损、肝肾阴虚、气机郁滞、痰浊凝滞、热毒内蕴等。根据以上病理特点，中医一般采用活血化瘀、益气活血、滋阴活血、行气活血、解毒活血及化痰活血等六种治法。中医治疗肝纤维化方面，主要表现为抗肝纤维化中药制剂的研制与机理研究。芪参益气滴丸提取黄芪、丹参、三七、降香中的有效成分，精制而成的滴丸制剂，已广泛用于心血管疾病，缺血性心脏病等的疾病的治疗。黄芪为补气之要药，降香能够活血散瘀止痛，用于气滞血瘀的疼痛，配伍丹参、三七，共奏补气活血化瘀止痛的功效。
研究表明，其在肝纤维化的治疗中取得了一定的疗效。朱跃科等研究显示芪参益气滴丸能够抑制肝损伤模型大鼠肝组织中I、Ⅲ型胶原与TIMP-１的表达，从而抑制肝纤维化。该研究团队随后选取８０例慢性乙肝患者随机分为两组，分别给予芪参益气滴丸和护肝宁片治疗，结果显示，两组患者在治疗后临床症状以及血清肝纤维化指标均有显著性改善，且芪参益气滴丸治疗后的临床症状改善优于护肝宁片。
本研究在给予肝纤维化常规治疗的基础上加以芪参益气滴丸治疗并观察分析临床症状与血清肝纤维化指标变化，发现芪参益气滴丸能够显著改善患者的临床症状以及MMP-１和TIMP-１的表达，且无明显不良反应，值得临床使用。
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