摘要目的：观察补肾育子汤加味序贯给药联合枸橼酸氯米芬治疗肾阳虚型排卵障碍性不孕症的临床疗效。方法：选择排卵障碍性不孕症（肾阳虚型）患者１２０例为研究对象，随机分为两组：对照组口服枸橼酸氯米芬。观察组在枸橼酸氯米芬的基础上加用补肾育子汤（菟丝子、仙灵脾、仙茅、紫河车、枸杞子、覆盆子、熟地、阿胶、当归、赤芍、川芎、怀牛膝等，且分期适当加味）。结果：两组在证候积分、基础体温、优势卵泡及子宫内膜情况、排卵率、妊娠率等方面均有显著性差异，观察组优于对照组。结论：补肾育子汤加味序贯给药联合枸橼酸氯米芬治疗肾阳虚型排卵障碍性不孕疗效明显。
主题词：不孕／中西医结合疗法 补肾育子汤 枸橼酸氯米芬 序贯治疗
排卵障碍是由下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调所导致，主要包括卵泡生长周期长，卵泡发育至一定程度闭锁，无成熟卵泡生成，或成熟卵泡在正常时间不能破裂等。而排卵障碍所致不孕是女性不孕症的主要原因之一，有文献报道其约占不孕症的３０％。枸橼酸氯米芬是促排卵治疗的一线药物，但因其具有抗雌激素性，在促排卵同时可使宫颈黏液变少、粘稠，同时子宫内膜变薄，导致受孕率降低。近年来众多学者在中医药或中西医结合治疗排卵障碍性不孕方面进行了较深入的探索研究，显示了其促排助孕的优势。就中医认识而言，排卵障碍性不孕临床常有月经后期、月经过少等表现，辨证多以肾阳虚为主而兼肾阴不足，故医家大多以补肾为主加以治疗。近几年来我们应用自拟方补肾育子汤加味分期序贯治疗联合促排卵西药枸橼酸氯米芬取得了较好的疗效，现总结如下。
资料与方法
１一般资料选择２０１６年６月至２０１６年１２月在榆林市中医院妇科门诊确诊的排卵障碍性不孕症患者（肾阳虚型）１２０例为研究对象，采用随机数字表法１∶１随机分组，观察组６０例，对照组６０例。观察组患者平均年龄（３０．３５±２．５６）岁，平均病程（３．４８±１．０２）年，平均证侯积分（２０．４６±３．２９）分；对照组平均年龄（２８．７８±２．１７）岁，平均病程（３．１６±１．４８）年，平均证侯积分（１９．１２±２．５８）分。两组患者在平均年龄、病程、病情轻重（证侯积分）等方面具有可比性（P＞０．０５）。
西医诊断标准：参照《中药新药治疗女性不孕症的临床研究指导原则》、《妇产科学》标准中的诊断标准拟定。无排卵诊断标准：①基础体温（BBT）测定：呈持续单相型３个月以上。②系列B超监测无排卵。③阴道脱落细胞涂片检查无周期性改变。④宫颈黏液结晶无椭圆体。⑤血、尿孕酮水平低于黄体期水平。⑥月经前６d子宫内膜检查无典型分泌期改变。上述６项中具备２项即可。
中医诊断标准：参照《中华人民共和国国家标准—中医临床诊疗术语证候部分》及《中医妇科学》中关于不孕症肾阳虚型的诊断标准拟定。主症：婚久不孕或继发不孕；月经后期，月经量少；腰膝冷痛。次症：头晕耳鸣；手足不温；性欲淡漠；带下清稀；小便清长，大便不实。舌淡苔白，脉沉细弱或沉迟。以上主症必备，次症２项以上结合舌、脉即可诊断。
纳入病例标准：①符合上述诊断标准；②年龄在２２～４２岁之间。
排除病例标准：①年龄＜２２岁或＞４２岁；②先天缺陷或发育畸形、输卵管因素、垂体肿瘤等疾病所致不孕症者；③不孕症合并子宫内膜异位症、子宫肌瘤者；④男方因素所致不孕者；⑤合并有心脏病等严重原发性疾病及精神病患者。
剔除病例标准：①入组后发现不符合纳入标准的病例；②使用了方案规定的禁用药物；③受试者依从性差，未按医嘱规范用药，或资料不全等影响疗效判定的病例。
２治疗方法
２．１观察组：中药：以补肾育子汤为基础，根据月经周期不同阶段适当加味，进行序贯治疗：经后期（卵泡期），从月经周期第５天开始用补肾育子汤：菟丝子２０g，仙灵脾、枸杞子、覆盆子、熟地、黄精各１５g，紫河车６g，仙茅、五味子、当归各１２g，阿胶、赤芍、川芎、车前子、怀牛膝各１０g，服７～１０剂至卵泡成熟（优势卵泡直径１７mm以上）；经间期（排卵期）：补肾育子汤加炒桃仁、炮山甲、皂刺、丹参、香附各１０g，黄芪２０g，服３-５剂至成熟卵泡排出；经前期（黄体期）：补肾育子汤加巴戟天、太子参、鹿角胶各１０g，连服１０剂。应用广州一方制药有限公司生产的免煎颗粒剂，每日１剂开水冲为４００ml，早晚分服。②西药：枸橼酸氯米芬（批准文号：H３１０２１１０７，每片５０mg），从月经周期第５天开始，每日１次，每次１片，连服５d。
对照组：枸橼酸氯米芬，用法同前。两组均连续治疗３个月为１疗程，疗程结束后随访半年。
３观察指标分别在治疗前后观察症状表现、证侯积分，按规范进行BBT测量、彩色多普勒超声监测排卵、血清性激素及HCG水平检测。
３．１症状表现及证候积分：对主症及次症赋予相应分值，记录并计算每例受试者治疗前后的证候积分。
３．２基础体温（BBT）：６～８h充分睡眠睡醒后测量舌下体温，每日准确记录，并标记出同房及用药等，绘制基础体温曲线，体温以黄体期上升０．３℃以上，高温相持续时间＞１２d为典型双相体温。
３．３阴道彩色多普勒超声：排除器质性病变并监测卵泡发育、排卵及子宫内膜情况。从月经来潮第１０天开始，监测双侧卵巢优势卵泡的大小、排卵和子宫内膜厚度情况，隔日监测，卵泡直径达到１５mm时每天１次，直至出现排卵征象：优势卵泡消失或缩小，伴有内壁塌陷，见边皱折、不清，内部回声增强。子宫内膜类型按Gonen和Capser阴道B超检查子宫内膜形态学分类法分类，A型：典型三线型或多层子宫内膜，外层和中央为强回声线，外层与子宫腔中线之间为低回声区或暗区。B型：均一的中等强度回声，子宫腔强回声，中线断续不清。C型：均质强回声，无子宫中线回声。
３．４性激素测定：两组治疗前后分别在月经周期第２～４天空腹抽取肘静脉血，测量基础血清性激素：卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E２）；排卵后第７天（黄体中期）测量孕酮（P）。
３．５血HCG值测定：结合BBT表现，在BBT高温相持续时间＞１４天或月经错后７d以上测定以确定或排除妊娠。
４疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》、《中医病证诊断疗效标准》拟定。痊愈：妊娠或疗效指数≥９５％；显效：未妊娠但连续两个周期以上恢复排卵，７０％≤疗效指数＜９５％；有效：有一个周期恢复排卵，３０％≤疗效指数＜７０％；无效：无排卵，疗效指数＜３０％。
５统计学方法采用SPSS１６．０统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料用百分比表示，采用χ２检验；等级资料采用Ridit分析。设定P＜０．０５为差异有统计学意义。
讨论
不孕症是女性常见病、多发病，也是难治性疾病。随着现代社会生活节奏的增快及生活压力的加大，其发病率呈现逐年升高的趋势。排卵障碍是不孕症的主要原因之一，促排卵则是西医治疗排卵障碍性不孕的主要方法，而枸橼酸氯米芬是经典的首选口服促排卵药。但该药具有抗雌激素性，在促进卵泡成长的同时，不利于子宫内膜的生长，因此有高排低孕、高流产率等缺点。而中医药擅长治病求本，整体调治。许多研究表明，中医辨证施治联合枸橼酸氯米芬，能够取长补短、优势互补，明显提高排卵障碍性不孕患者的排卵率和妊娠率。肾主生殖，为先天之本、阴阳之根，因此中医妇科学界普遍认为，肾虚是排卵障碍的基本病机，补肾则是其基本治法。我们认为，卵泡的生长、成熟，既有赖于肾精、阴血的滋养，也有赖于肾阳的温煦，而成熟卵泡的排出更有赖于阳气的推动和转化，且已有研究报道，温补肾阳药不仅能促进卵泡发育，还有利于成熟卵泡的顺利排出。在此理论指导下，我们以温补肾阳、滋阴养血立法并组方补肾育子汤，以期发挥“阴成形，阳化气”的作用；同时分期序贯给药（卵泡期温阳滋阴并重，偏于温补；排卵期加活血理气；黄体期温阳为主），俾能静中有动，开阖有时，藏泻有度，使优势卵泡能够正常发育、按时排出、及时受孕，而受精卵又能顺利着床并得到强力的黄体支持，从而达到精准施治、促排助孕。
本研究结果显示，观察组较之对照组其疗效优势是多方面的。说明补肾育子汤联合枸橼酸氯米芬即中、西药联合克服了单用枸橼酸氯米芬的缺点，不仅可以明显改善临床症状，还能改善基础体温、优势卵泡大小和子宫内膜厚度；不仅可以提高性激素水平，还能明显提高排卵率、妊娠率尤其是远期妊娠率。其作用机制很可能是中、西药联合优势互补，调整和改善了下丘脑-垂体-卵巢-子宫生殖轴功能，从而提高了优势卵泡的质量、促进了其发育成熟和顺利排卵，并通过改善子宫内膜的容受性和黄体功能，最终增加了妊娠机率。这与多数相关的研究报道相一致。当然，我们只做了初步观察总结，今后还需扩大样本量进一步观察、总结、分析，并结合实验研究以阐释其作用机理。
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