【摘要】目的探讨糖类抗原(CA)125、癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21—1)、鳞状细胞癌抗原(SCCA)在肺癌骨转移诊断中的价值。方法选取2015年1月至2016年1月222例患者，分为3组：肺癌骨转移组91例『男49例，女42例．平均年龄(60．07+10．60)岁]、肺癌无骨转移组75例[男57例，女18例，平均年龄(62．20±12．63)岁]、肺良性疾病组56例[男34例，女22例，平均年龄(61．45±10．66)岁]，采用电化学发光法检测患者血清5种肿瘤标志物(CAl25、CEA、NSE、CYFRA21—1、SCCA)水平。各指标组间比较采用Kruskal—Wallis、Wilcoxon秩和检验及疋2检验，进行受试者工作特征(ROC)曲线分析。结果肺癌骨转移组血清CAl25、CEA、CYFRA21—1、NSE高于无骨转移组及肺良性疾病组相应指标水平(H值：13．45—44．96，均PO．05)。CAl25、CEA、CYFRA21—1、NSE的ROC曲线下面积分别为0．667、0．702、0．602、0．664，SCCA的相应值为0．440。NSE在小细胞肺癌患者中的阳性率高于非小细胞肺癌患者[17／18和32．88％(24／73)；z222．11，P<0．05]；CEA在腺癌中高表达，SCCA在鳞状细胞癌中表达较高。I+Ⅱ级骨转移患者(39例)较Ⅲ+Ⅳ级骨转移患者(52例)的CAl25、CEA、NSE水平低(。值：一2．54—-0．32，均P<0．05)；联合检测5项标志物的诊断灵敏度为97．80％(89／91)，高于各单项检测(X2值：35．46～138．23，均P<0．05)。结论血清CAl25、CEA、NSE、CYFRA21—1、SCCA在肺癌骨转移的诊断中有重要意义，且联合检测这5项指标有助于早期发现肺癌骨转移。
【关键词】肺肿瘤,肿瘤转移,骨骼,诊断,肿瘤标记,生物学,体层摄影术,发射型计算机,单光子,体层摄影术,x线计算机,99m锝美罗酸盐
肺癌易发生骨转移，出现骨转移的肺癌患者中位生存期仅6个月[1]，早期发现对患者的治疗、预后均有主要意义。本研究选用常规肿瘤标志物中对肺癌较为敏感的糖类抗原(carbohydrateantigen，CA)125、癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron．specificeno．1ase，NSE)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin19fragment，CYFRA21一1)、鳞状细胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen，SCCA)进行单项及联合检测，同时进行骨显像检查，探讨5种肿瘤标志物对肺癌骨转移诊断的价值。
资料与方法
1．一般资料。收集2015年1月到2016年1月徐州医科大学附属医院肺癌及肺良性疾病患者资料。纳入标准：(1)肿瘤患者均经病理学确诊，符合肺癌I至Ⅳ期标准『参考国际抗癌联盟标准肺癌TNM分期(第八版)心1]；肺良性疾病患者诊断明确。(2)年龄18—90岁，性别不限。(3)病例资料完整，经影像学、全身骨显像检查，血清肿瘤标志物测定。排除非原发性肺癌患者及存在妊娠、慢性肝病、慢性肾病、脑血管疾病等合并症的患者。
纳入患者分3组：肺癌骨转移组91例[男49例，女42例，平均年龄(60．07±10．60)岁]：腺癌60例，鳞状细胞癌(简称鳞癌)13例，小细胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)18例。肺癌无骨转移组75例『男57例，女18例，平均年龄(62．20±12．63)岁]：腺癌49例，鳞癌11例，SCLC15例。肺良|生疾病患者56例『男34例，女22例，平均年龄(61．45+10，66)岁]：肺炎15例，肺结核13例，肺脓肿13例，支气管扩张10例．哮喘5例。血清肿瘤标志物检测与全身99Tc“．亚甲基二膦酸盐(methylenediphosphonate，MDP)SPECT／CT骨显像检查时间间隔为0～3d。
2．仪器及方法。(1)肿瘤标志物检测。对所有患者空腹抽血5ml，弃溶血标本，分离取血清待检，采用瑞士罗氏cobas8000全自动电化学发光免疫分析仪，试剂为仪器配套试剂，测定过程严格按照说明书进行。
(2) 骨显像。采用荷兰PhilipsBrightViewXCT双探头SPECT／CT或美国GEInfiniaVCHawkeye4SPECT／CT仪。99Tc“由北京原子高科股份有限公司提供，MDP由江苏省原子医学研究所江原制药厂提供，99Te”一MDP放化纯>95％。显像按常规方法进行。
3．诊断标准。(I)肿瘤标志物界限值。CAl25<35斗g／L、CEA<5斗g／L、NSE<17斗g／L、CYFRA21—1<3．3斗g／L、SCCA<2．5肛∥L，检测值超过界限值判断为升高或阳性。
(2)全身骨平面显像诊断标准[3]。①肿瘤骨转移：全身骨骼见≥3个不对称的放射性异常分布灶；长骨骨干放射性异常分布累及毗邻关节或呈孤立性病灶：脊椎放射性异常病灶位于椎体内和椎弓根内；肋骨放射性异常病灶沿肋骨走行。②无肿瘤骨转移：放射性异常病灶位于手术、外伤、骨折部位；四肢关节对称性放射性异常分布；脊椎放射性异常病灶毗邻椎间盘的椎体边缘，突出在椎体轮廓外、椎小关节．肋骨异常分布呈圆形或类圆形，或虽呈短条形但垂直于肋骨长轴。
(3)SPECT／CT融合图像诊断标准[4]。①肿瘤骨转移：有异常放射性分布区，排除手术、骨折等因素．CT有溶骨性或成骨性骨质破坏，或周围伴有软组织肿块影：CT表现为明显骨质破坏灶，SPECT图像未见明显放射性分布改变。②无肺癌骨转移：异常放射性分布区为手术或非病理性骨折区，CT表现为非病理性骨折或手术部位以及一些良性骨病变，如骨质增生、骨岛、骨囊肿。
(4)肺癌骨转移病灶分级标准[5]。0级：正常骨显像或良性骨显像：I级：骨转移病灶数<6个(每个病灶小于腰椎体面积的50％，如单个病灶近似1个椎体面积则计为2个病灶)；ⅱ级：骨转移病灶6—20个；ⅲ级：骨转移病灶数>20个且无超级骨显像：Ⅳ级：超级骨显像，或肋骨、脊椎骨、盆骨转移灶占总体75％以上。
4．统计学处理。采用IBMSPSS19．0软件对数据进行分析，非正态分布的计量数据用M(PmP，，)表示，采用Kruskal．Wallis、Wilcoxon秩和检验比较组间肿瘤标志物水平差异，应用logistic回归模型建立受试者工作特征(receiveroperatingcharacteristic。ROC)曲线，计数资料采用疋2检验比较，以P<0．05为差异有统计学意义。
结果
1．肿瘤标志物的检查结果。肺癌骨转移患者血清CAl25、CEA、NSE、CYFRA21．1水平明显高于无骨转移组，亦高于肺良性病变组，差异均有统计学意义(日值：13．45—44．96，均P<0．05)；而scca在3组间比较差异无统计学意义(h=2．56，p>0．05)。具体检测结果见表1。
2．ROC曲线分析(图1)。CAl25、CEA、CYFRA21—1、NSE的ROC曲线下面积分别为0．667、0．702、0．602、O．664(z值：2．32～5．05，均P<0．05)，而scca曲线下面积为0．440(z=一1．31，p>0．05)。
3．不同病理类型组间血清肿瘤标志物阳性率比较。肺腺癌骨转移患者CEA阳性率为76．67％(46／60)、SCCA阳性率为8．33％(5／60)，与肺鳞癌骨转移患者的阳性率(4／13、6／13)比较，差异均有统计学意义(疋2值：17．82、8．20，均P<0．05)，而该2组间cal25、nse、cyfra21．1阳性率差异均无统计学意义(疋2值：2．87、0．03、0．27，均p>0．05)。
将患者分为SCLC与非小细胞肺癌(non—small．celllungcancer，NSCLC)2组，其NSE阳性率分别为17／18与32．88％(24／73)，组间差异有统计学意义∽222．11，P<0．05)，其余4种肿瘤标志物的阳性率差异皆无统计学意义∽2值：0．02～2．77，均p>0．05)。
4．不同肺癌骨转移分级患者的血清肿瘤标志物比较。骨转移患者典型病例图像见图2。39例I+II级骨转移患者的CAl25为36．46(16．61，93．31),CEA为6．66(2．81，34．13)斗g／L，NSE为16．03(11．45，31．80)斗g／L，低于52例Ⅲ+Ⅳ级骨转移患者的41．08(13．71，103．8)、32．93(11．22，85．65)、17．34(14．22，20．03)Ixg／L(z值：一2．54—-0．32，均尸<0．05)，说明随肺癌骨转移病灶数增加，cal25、cea、nse血清水平呈上升趋势。cyfra21．1、scca组间差异无统计学意义：4．39(2．85，10．83)ixg／l与3．23(2．39，6．65)斗g／l，1．05(0．73，1．89)斗g／l与0．61(0．48，1．18)¨g／l(z值：一0．970和一2．864，均p>0．05)。
5．各血清肿瘤标志物单项及联合检测的诊断效能比较。CAl25、CEA、NSE、CYFRA21．1、SCCA及5项联合检测诊断肺癌骨转移患者的灵敏度分别为51．65％(47／91)、62．64％(57／91)、46．15％(42／91)、61．54％(56／91)、10．99％(10／91)和97．80％(89／91)，特异性分别为80．00％(60／75)、69．33％(52／75)、72．00％(54／75)、58．67％(44／75)、82．67％(62／75)和53．33％(40／75)；联合检测的灵敏度显著高于各单项检测(疋2值：35．46～138．23，均P<0．05)，但特异性低于CAl25、CEA、NSE和SCCA(X2伉：4．05～14．83，均P<0．05)
讨论
肺癌骨转移发生早期，患者的临床症状不明显，影像学诊断率较低。当患者出现明显症状时，多数已处于骨转移晚期。给临床和治疗带来极大困难。肿瘤标志物检测现已成为常规肿瘤诊断的重要方法。
本研究结果显示肺癌骨转移组的血清CAl25、CEA、NSE、CYFRA21—1水平明显高于无骨转移组，亦高于肺良性病变组，且4种肿瘤标志物ROC曲线下面积均大于0．5，表明此4种肿瘤标志物对肺癌骨转移具有预测和诊断意义。此外，I+Ⅱ级骨转移患者的CAl25、CEA、NSE水平低于Ⅲ+Ⅳ级骨转移患者的相应指标水平，表明CAl25、CEA、NSE与骨转移发展关系密切，随着骨转移分级增加，血清肿瘤标志物水平上升。
CAl25被作为卵巢癌的肿瘤标志物应用于临床，但国内有文献[5刮报道其在肺癌骨转移诊断方面也有一定价值。本研究结果示CAl25单项检测灵敏度达51．65％，但其在腺癌与鳞癌患者中的阳性率和在SCLC、NSCLC患者中的阳性率差异均无统计学意义(均P>0．05)，可作为联合诊断项目。CEA在各种肿瘤中均有提高。本研究表明CEA对肺癌骨转移诊断中具有较高价值，且其在肺腺癌骨转移患者中阳性率较高，与国内的研究[7-9]结果一致。另外，随肺癌骨转移病灶数增加，CEA血清水平呈上升趋势(P<0．05)。
NSE是神经内分泌组织中的一种酵解酶，分布于神经元及神经内分泌细胞中。SCLC骨转移患者肿瘤细胞具有神经内分泌细胞的特征，可产生NSE。本研究显示NSE在SCLC骨转移患者的阳性率明显高于NSCLC骨转移患者的阳性率(P<0．05)。
CⅥ碾A2l一1是细胞角蛋白19片段的1种酸性多肽，存在于单层和复层上皮肿瘤细胞的胞质中，细胞溶解时血清中CYFRA21—1含量升高[10|．因此其对肿瘤的诊断具有较高价值。本组资料显示CYFRA21—1的灵敏度为61．54％、特异性为58．67％，其对肺癌骨转移具有较明显诊断意义，但其在腺癌与鳞癌患者的阳性率和SCLC、NSCLC患者间的阳性率比较差异无统计学意义，这可能与本研究鳞癌病例数少有关。
鳞癌患者血清SCCA水平会明显升高【l¨。本研究结果示SCCA单项检测诊断率仅10．99％，但其对肺鳞癌骨转移有一定的诊断价值，可用于联合检测。
肿瘤标志物的多项联合检测可明显提高诊断的灵敏度。本研究表明CAl25、CEA、NSE、CYFRA21—1、SCCA的联合诊断灵敏度显著高于单项检测(灵敏度97．80％)，但特异性略有下降(53．33％)。联合检测具有较大临床效益。但是，由于本研究病例数、肿瘤标志物种类的局限。选取哪些标志物进行联合诊断以达到高的灵敏度和特异性，仍是值得临床医师继续研究的课题[12-13]。
综上所述。联合检测CAl25、CEA、NSE、CYFRA21．1、SCCA有助于提高诊断的灵敏度，为临床肺癌骨转移的早期诊断以及监测提供参考，有利于患者的治疗与预后。
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